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注射用绿原酸I期临床试验治疗效果超出研究者预估
[ 来源:研发者   发布日期:2018-03-20 16:19:02  责任编辑:  浏览次 ]

     2018年3月17日,在长沙市召开的第二届中国脑胶质瘤大会上,首都医科大学附属世纪坛医院脑胶质瘤科主任李文斌教授在报告中透露,我国四川九章生物科技有限公司开发的注射用绿原酸已经完成治疗恶性脑胶质瘤的Ⅰ期临床试验,临床试验结果数据积极。

     恶性脑胶质瘤是最常见的颅内肿瘤,其中高级别(Ⅳ级)胶质母细胞瘤是恶性程度最高的脑胶质瘤,发病率为3.2/100000,患者从初诊到死亡的中位生存期为14.6个月,近20年来这一数据一直未被更新;几乎所有高级别(Ⅳ级)胶质母细胞瘤患者即使采用最积极的治疗方式(包括手术、放疗以及化疗),均会在后期发生不可避免的复发,复发后的IV级胶质母细胞瘤患者的中位总生存期约为7.2~9.6个月;而使用替莫唑胺、贝伐单抗或挽救性化疗等经典治疗方式失败的复发患者总生存期仅为3~5个月(数据来源:2018年2月28日《Science Translational Medicine》(Pellegatta S, et al. Sci Transl Med),《瞄准致命脑瘤!新靶点CAR-T细胞疗法彰显强大治疗优势》)。

     李文斌教授所率领的临床团队在对安全性、耐受性和药代动力学特征进行研究的基础上,重点就注射用绿原酸对高级别胶质母细胞瘤的治疗效果进行了研究。参与注射用绿原酸I期临床试验的受试者全部为经过外科手术和放化疗等国际标准治疗无效(疾病进展)的高级别恶性脑胶质瘤患者。I期临床试验结果证明绿原酸注射剂安全、毒副作用极低(不良反应仅为长期注射引起的肌肉硬结);药代途径清晰、无蓄积毒性;治疗效果超出研究者的预估。

     在有效剂量组,截止到2018年3月2日,受试者中位总生存期(随机化即受试者入组第一天用药开始计算日期)为10.3个月,中位总生存期(复发后开始计算日期)为14.2个月。由于目前尚未达到50%病例死亡的中位总生存期,现存活的受试者仍在持续随访中,经经典治疗方式失败的复发患者在使用注射用绿原酸后其中位总生存期至少比国际公认的延长了2~5倍。

     在最新的随访(2018年2月26日)中发现,持续用药的受试者治疗评估出现了完全缓解(CR,病灶全部消失)及部分缓解(PR,病灶缩小达50%以上),这一结果令人振奋。目前在全球范围内,经标准治疗失败的复发高级别脑胶质瘤患者会处于“SD-PD-死亡”的不可逆状态(即患者会从疾病稳定SD到疾病进展PD再到死亡,这一状况目前是没有任何药物可以逆转的),几乎不会出现CR或PR;在临床实践中也发现,采用化疗药物,如PCV(环己亚硝脲、甲基苄肼加长春新碱联合治疗方案)等方案,即使在初期可以使小部分患者肿瘤体积缩小,但并未延长其生存期。在本次试验中受试者出现CR和PR,并且受试者生活状态良好,生存期显著延长,这一疗效反应远超出研究者预期,是重大的突破性进展!

      绿原酸为天然小分子活性物质,分子量为354.31,广泛存在于各种植物中。 1897 年由英国科学家在葵类植物中首次发现;1909 年被命名为绿原酸(chlorogenic acid);1947 年确证绿原酸的结构为咖啡酸和奎尼酸缩合而成的多酚类物质。

         九章生物从 2000 年开始,在张洁董事长的领导下对绿原酸进行系统研发,于 2002 年实现工业化提取,分离出致敏植物蛋白,完成了绿原酸提取物到绿原酸原料药的转化,2013年8月 30 日获得 CFDA 批准的绿原酸注射剂及原料药的临床试验批件(2013L01855、2013L01856)。

      到目前为止,九章生物共获得绿原酸相关发明专利授权23项、实用新型专利1项、美国专利2项;进入实审阶段的国内专利27项、国际专利26项。2016年12月《首创 1 类新药注射用绿原酸的Ⅰ/Ⅱ期临床研究》被国家卫计委及科技部列入十三五国家科技重大专项重大新药创制课题,也是四川省重大科技支撑项目。

      九章生物与中国医学科学院药物研究所建立了战略合作伙伴关系,从多个层面对抗肿瘤作用机制进行了深入的研究,研究结果表明注射用绿原酸是一种新型的抗肿瘤免疫小分子天然药物,主要从解除免疫抑制和诱导肿瘤细胞分化两个层面发挥抗肿瘤的作用。

      一方面,可以靶向调节免疫哨卡,解除免疫抑制,促进CD4T淋巴细胞的增殖,另一方面,可以诱导恶性肿瘤细胞的分化,使其从恶性程度较高的低分化状态,向恶性程度较低的高分化状态转变。

      尤其在恶性脑胶质瘤的非临床和临床研究中发现,注射用绿原酸可以透过血脑屏障,并且调节病灶部位的免疫细胞的比例,促进帮助消灭肿瘤细胞的M1巨噬细胞向病灶聚集,抑制帮助肿瘤细胞迁移和增殖的M2型巨噬细胞,进而抑制脑胶质瘤的转移和增殖,相关的基础研究结果已经发表在《Scientific Reports》杂志(Xue N et al. 2017; 7: 39011 )。

      《绿原酸通过复极化使M2型巨噬细胞转化为M1型巨噬细胞抑制恶性胶质瘤细胞的生长》,详细阐述并论证了注射用绿原酸促进恶性肿瘤细胞凋亡和抑制肿瘤生长的机制。药效及机制研究结果表明绿原酸注射剂在抗肿瘤方面具有广谱性,可应用于多种肿瘤治疗,例如:肺癌、前列腺癌、宫颈鳞癌、淋巴瘤以及结直肠癌等。

      鉴于绿原酸注射剂抗肿瘤的广谱性,九章生物在开展治疗复发高级别胶质母细胞瘤II期临床研究的同时,启动了针对晚期肺癌患者的Ib/IIa期临床试验研究。

      脑胶质瘤药物研发是全球药物研发的难点问题,近20年来尚无新药出现。首都医科大学附属北京天坛医院赵继宗院士在接受《中华医学信息》导报采访时说:脑胶质瘤是神经外科肿瘤中非常重要的一部分,占脑部肿瘤的一半以上。目前开展的精准研究将会对脑胶质瘤的发病机制、诊断和治疗等方面提供新的技术,对脑胶质瘤的治疗起到重要作用。

      注射用绿原酸的I期临床试验结果,不仅证明了其安全性,而且将脑胶质瘤的复发患者的生存期提高了2~3倍。作为国家新药重大专项支持的研究项目,I期临床结果一公布即得到与会国内外专家的高度关注。

      各界期待进一步的临床试验结果,如果后续试验结果进一步证明其效果,这对全球脑胶质瘤患者而言将是一个巨大福音,注射用绿原酸注射剂将可能成为来自中国本土的重磅炸弹级的创新药,提升中国在全球药物创新的地位。


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